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Análisis comparativo de microscopía de fluorescencia de dos fotones de la penetración de riboflavina en dos soluciones diferentes: dextrano e hidroxipropilmetilcelulosa
Autores De Paula TAA, Cresta FB, Alves MR
Publicado el 2 de julio de 2020 Volumen 2020: 14 páginas 1867—1874
DOI https://doi.org/10.2147/OPTH.S258603
Revisión por revisión por pares anónimos únicos
Editor que aprobó la publicación: Dr. Scott Fraser
Thales Antonio Abra De Paula, Fernando Betty Cresta, Milton Ruiz Alves Universidad de São Paulo USP, Oftalmología, Facultad de Medicina, São Paulo, Brasil Correspondencia: Thales Antonio Abra De Paula Rua Apeninos 800, apto 1004, São Paulo, SP 04104-020, Brasil Email [email protected] Objetivo: Este estudio comparó la penetración de riboflavina en córneas porcinas utilizando dos soluciones diferentes: dextrano e hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC). Métodos: Las córneas porcinas se desinflaron y luego se prepararon en una cámara anterior artificial con solución salina balanceada. La presión se comprobó con un tonómetro portátil. Usamos riboflavina al 0,1% en dextrano al 20% durante 30 min o riboflavina al 0,1% en HPMC al 1% durante 10 min. La intensidad de fluorescencia en microscopía multifotónica se usó para evaluar la concentración en la córnea, y se realizó una paquimetría ultrasónica antes y después de usar riboflavina. Resultados: La concentración de riboflavina hasta 340 μm fue mayor en el grupo HPMC (p 0.146). De 340 micrones a 500 μm, la concentración fue mayor en el grupo dextrano (p 0.248). No hubo diferencia estadísticamente significativa entre los grupos al considerar todo el grosor corneal estudiado (p 0,528). Las mediciones paquimétricas en el grupo con dextrano mostraron una disminución del grosor corneal del 12,9% después de 30 min, mientras que el grupo HPMC mostró un aumento del 9,1% después de 10 min. Conclusión: Concluimos que la riboflavina HPMC al 1% durante 10 min tenía el mismo nivel de seguridad en comparación con el protocolo de Dresden con riboflavina dextrano durante 30 min. La paquimetría ultrasónica durante la reticulación corneal tiene una importancia fundamental en el control de la hidratación corneal debido a los cambios de espesor provocados por diferentes tipos de riboflavina. Este estudio utilizó métodos diferentes a los estudios anteriores para simular mejor las condiciones fisiológicas de la córnea y utilizó una concentración de HPMC al 1% que difiere de los estudios anteriores realizados con HPMC al 1,1%. Palabras clave: reticulación, fluorescencia, riboflavina.
La reticulación de colágeno corneal se usa para tratar la progresión de enfermedades de ectasia corneal (p. Ej., Queratocono, degeneración marginal pelúcida y queratoglobo, y después de cirugía refractiva), infecciones y edema corneal. 1 La reticulación consiste en formar enlaces entre cadenas de polímeros para producir una estructura tridimensional más rígida. La reticulación polimérica de la córnea se produce en presencia de radiación UVA (370 nm) y riboflavina, que actúa como fotoinductora de la reacción. 2 La paquimetría mínima para el procedimiento es de 400 µm, 3-5 lo que permite un nivel aceptable de seguridad al considerar la longitud de onda y el tiempo de exposición a los rayos UVA. Seiler et al6 informaron de un estudio experimental de córneas de ojos de cerdo en 1997, que marcó el comienzo de la reticulación corneal. Desde ese estudio, algunas variaciones técnicas han dado como resultado una mayor seguridad y eficacia del procedimiento, cuyo objetivo principal del entrecruzamiento corneal es inhibir la progresión de las ectasias corneales. 6–9
El primer estudio clínico que utilizó ectasia corneal (protocolo de Dresde) fue publicado en 2003 por Wollensak et al.10 Demostró que la reticulación del colágeno corneal era un procedimiento eficaz para detener la progresión del queratocono. El protocolo de Dresde utiliza riboflavina al 0,1% en dextrano al 20% en córneas desepitelializadas durante 30 min, con irradiación con UVA (370 nm) a 3 mW / cm2 durante 30 min, para una dosis total de 5,4 J / cm2. Los resultados son eficaces para detener la progresión de las ectasias corneales. La mayoría de los estudios y el conocimiento actual de la reticulación corneal involucran este protocolo.
La riboflavina (vitamina B2) es un agente fotosensible que produce radicales libres en presencia de luz y oxígeno. Los radicales libres (especies reactivas del oxígeno) inducen enlaces covalentes entre las fibras de colágeno y / o proteoglicanos. Otra función esencial de la riboflavina en este procedimiento es su uso como filtro, protegiendo estructuras como el cristalino, la retina y el endotelio corneal. La penetración de riboflavina es, por tanto, un paso clave en la protección de la córnea durante este procedimiento.
Se han realizado muchos estudios para reducir el tiempo total de reticulación. Según la ley de Bunsen-Roscoe (la misma cantidad de energía total en diferentes momentos e intensidades de irradiación), es posible acelerar el proceso de reticulación. 11 Estudios recientes han determinado un tiempo de procedimiento más corto, utilizando diferentes soluciones de riboflavina que requieren menos tiempo para penetrar en la córnea.
Los refinamientos de la técnica han dado como resultado diferentes tipos de riboflavina, facilitando nuevos protocolos para el procedimiento de reticulación. Sin embargo, una mejor comprensión del comportamiento de cada tipo de riboflavina en el tejido corneal es esencial para aumentar la seguridad. La penetración de riboflavina en diferentes soluciones puede afectar la seguridad y el tiempo de saturación antes de la aplicación de la radiación porque puede afectar el grosor de la córnea.
La microscopía de fluorescencia de dos fotones (TPF) permite evaluar la penetración de riboflavina en la córnea. 12-14 Es una técnica de microscopía óptica no lineal, que utiliza una fuente pulsada de femtosegundos en el infrarrojo cercano. Se puede utilizar para obtener imágenes de fluorescencia (autofluorescencia de tejidos, células que expresan proteínas fluorescentes o con agentes de contraste exógenos) y para obtener imágenes utilizando un fenómeno de propagación de alto orden conocido como Segunda Generación Armónica.
En el presente estudio, las córneas porcinas fueron evaluadas con microscopía multifotónica luego de la aplicación de dos tipos diferentes de soluciones de riboflavina: dextrano e hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC). Para comparar la penetración de riboflavina en diferentes soluciones (dextrano y HPMC) en córneas porcinas, este estudio utilizó microscopía multifotónica para mejorar la evaluación del remojo corneal en la reticulación.
La investigación se inició con la aprobación del Comité de Ética en Uso Animal de la Facultad de Medicina de la Universidad de São Paulo, São Paulo, Brasil, que aprobó el uso adecuado y ético de animales de laboratorio siguiendo las directrices del Centro Nacional de Reemplazo, Refinamiento y Reducción de animales en investigación (NC3R).
Se crearon dos grupos con 10 córneas porcinas en cada grupo. La prueba se realizó dentro de las 10 h posteriores a la enucleación del ojo de cerdo para mejorar las condiciones de la córnea. Los discos corneoesclerales se prepararon en una cámara anterior artificial13 (Barron Precision Instruments, Grand Blanc, MI, EE. UU.). Se marcó un área de 8 mm con un trépano corneal y se realizó desepitelización corneal con una hoja de bisturí del número 15. El grupo de dextrano tenía las córneas desinflamadas con Dextran T 500 al 20% (T500 Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, EE. UU.) Aplicado dentro de la cámara anterior y en un depósito en la córnea. Se realizó paquimetría ultrasónica (SP-100 Tomey, Nagoya, Japón) después del ensamblaje y desepitelización, hasta que se logró la estabilidad del grosor corneal (la variación máxima permitida fue del 5% en 3 mediciones consecutivas cada 5 minutos). El grupo HPMC se sometió a los mismos pasos, pero el desinflado se realizó con una solución de HPMC al 1% (Dow Portugal Chemicals, Estarreja, Portugal). Después del desinflado, la cámara artificial se llenó con solución salina equilibrada (BSS) dentro de la cámara artificial.
La presión se midió utilizando un tonómetro portátil (Icare TA01i Finland Oy, Vantaa, Finlandia). Solo se incluyeron en el estudio los casos con presiones durante todo el procedimiento entre 10‒21 mmHg.
Se utilizaron monofosfato de riboflavina (0,1%) en dextrano al 20% y monofosfato de riboflavina al 0,1% en HPMC al 1% con los siguientes protocolos: se instilaron gotas de riboflavina (según el grupo de prueba) cada 3 min. El tiempo de remojo fue de 30 minutos en el grupo dextrano y de 10 minutos en el grupo HPMC. Durante el remojo, el depósito no se utilizó en la córnea. La paquimetría también se realizó después del tiempo total de aplicación de riboflavina.
Los TPF se capturaron utilizando una lente de objetivo de 20x mediante un microscopio multifotón (microscopio LSM 780; Zeiss, Oberkochen, Alemania) que opera luz láser infrarroja pulsada generando imágenes a través de la excitación de fotones. Cada imagen se registró en pilas z de 20 μm sobre una profundidad de 500 μm con un área de imagen de 425,10 x 425,10 μm.
La microscopía multifotónica tiene la ventaja de la captura de imágenes tridimensionales y permite un mejor análisis de las muestras. La emisión de láser se fijó en 900 nm para evitar la segunda generación de armónicos de la córnea. Las imágenes fueron capturadas antes del uso de riboflavina para calibrar los valores basales, después de 10 min en el grupo HPMC y 30 min en el grupo dextrano y después de 2 horas en cada grupo para determinar el valor de las córneas saturadas. La película de riboflavina en la parte superior de la córnea se eliminó con una esponja Merocel antes de obtener las imágenes. La penetración de riboflavina se evaluó mediante la intensidad de fluorescencia (FI) detectada por el microscopio multifotónico (Figura 1). Figura 1 Imagen corneal en 3D después del remojo. Procesamiento de microscopía multifotónica con paquete de imágenes Fiji. La intensidad de la fluorescencia se caracteriza por el color verde. La riboflavina disminuyó al aumentar la profundidad de la córnea.
Figura 1 Imagen corneal en 3D después del remojo. Procesamiento de microscopía multifotónica con paquete de imágenes Fiji. La intensidad de la fluorescencia se caracteriza por el color verde. La riboflavina disminuyó al aumentar la profundidad de la córnea.
La concentración de riboflavina se determinó dividiendo FI en cada grupo por los valores corneales saturados del grupo correspondiente y multiplicado por la concentración de riboflavina (0,1%). El proceso de saturación es muy importante para corregir los datos de absorción y dispersión porque la fluorescencia sufre dispersión e interferencia por la matriz extracelular, los queratocitos y por la propia riboflavina13.
Se extrajeron datos numéricos de las imágenes utilizando el paquete de procesamiento de imágenes de Fiji (https://fiji.sc/).
El análisis estadístico se realizó mediante la prueba de Mann-Whitney con el paquete estadístico IBM SPSS (Statistical Package for Social Sciences). Un valor de P <0,05 se consideró estadísticamente significativo.
La Figura 2 muestra FI en el grupo HPMC durante 10 minutos y después de la saturación corneal. En ambas curvas, la concentración de riboflavina disminuyó al aumentar la profundidad de la córnea y aumentó la penetración de riboflavina al aumentar el tiempo. FI se definió como "1" unidad arbitraria (au). Figura 2 FI en el grupo HPMC durante 10 minutos y después de la saturación corneal.
Figura 2 FI en el grupo HPMC durante 10 minutos y después de la saturación corneal.
La Figura 3 presenta los resultados del grupo dextrano mediante microscopía multifotónica realizada a los 30 minutos y a las dos horas (saturado). El comportamiento de las curvas es similar al presentado en el grupo HPMC. Figura 3 FI en el grupo dextrano durante 30 minutos y después de la saturación corneal.
Figura 3 FI en el grupo dextrano durante 30 minutos y después de la saturación corneal.
La Figura 4 muestra la concentración de riboflavina en la córnea obtenida por microscopía multifotónica. La escala máxima del gráfico de concentración se estandarizó como 0,1% porque las soluciones de riboflavina tenían la misma concentración. Tenga en cuenta que los valores de concentración de ambas curvas se cruzan a una profundidad de aproximadamente 340 μm. Un análisis directo del gráfico muestra que las curvas tienen concentraciones similares en todas las profundidades excepto en el rango entre 80 y 220 μm (p 0.012). La curva de HPMC mostró una mayor concentración superficial hasta 340 μm (p 0,146). La curva de dextrano a profundidades superiores a 340 μm fue mayor (p 0,248). No hubo diferencia estadísticamente significativa entre los grupos al considerar todo el grosor corneal estudiado (p 0,528). Figura 4 Curvas de concentración de riboflavina en los grupos HPMC (azul) y dextrano (naranja).
Figura 4 Curvas de concentración de riboflavina en los grupos HPMC (azul) y dextrano (naranja).
Para simular la concentración total hasta 500 micrones adoptamos el ajuste de curva lineal (primer grado), cuyas ecuaciones se muestran en la Figura 5, para estimar ambas áreas. Los ajustes de las curvas lineales (R2 = 0.9741 y 0.9907) se consideran buenos porque los valores de R2 están bastante cerca de “1.0”. Figura 5 Ajuste de curva lineal: grupos HPMC (azul) y dextrano (naranja).
Figura 5 Ajuste de curva lineal: grupos HPMC (azul) y dextrano (naranja).
Las áreas obtenidas simulando la cantidad total de riboflavina en la córnea fueron muy similares como observamos en la Figura 6. No hay diferencia significativa entre estas áreas. Por tanto, las curvas son similares. Figura 6 Área correspondiente a la concentración total de riboflavina corneal.
Figura 6 Área correspondiente a la concentración total de riboflavina corneal.
El promedio de las mediciones paquimétricas ecográficas centrales se muestra en la Tabla 1. La paquimetría media en el grupo de dextrano osciló entre 696 µm y 606 µm, lo que provocó una disminución del grosor corneal del 12,9% en 30 min. En el grupo de HPMC, hubo un cambio de 684 μm a 746 μm en 10 min (un aumento del 9,1%). Tabla 1 Comparación del espesor corneal promedio obtenido después de la estabilización corneal antes de la aplicación de riboflavina (antes) y después del uso de dextrano riboflavina durante 30 minutos y HPMC riboflavina durante 10 minutos (después). Paquimetría ecográfica central (media ± error estándar)
Tabla 1 Comparación del espesor corneal promedio obtenido después de la estabilización corneal antes de la aplicación de riboflavina (antes) y después del uso de dextrano riboflavina durante 30 minutos y HPMC riboflavina durante 10 minutos (después). Paquimetría ecográfica central (media ± error estándar)
La tonometría realizada en la cámara artificial estuvo dentro de los parámetros considerados fisiológicos en todos los casos para los dos grupos, con un rango de 11 a 16 mmHg. La tonometría media obtenida en el grupo dextrano fue de 15 mmHg y de 13 en el grupo HPMC.
La penetración de riboflavina es un paso clave en la protección y eficacia de la reticulación del colágeno corneal. Funciona como fotosensibilizador para la inducción de reticulación y protege los tejidos subyacentes como filtro de la irradiación UVA. Una mejor comprensión del comportamiento de cada tipo de riboflavina en el tejido corneal es esencial para maximizar la seguridad.
Nuestro estudio se diferencia de estudios anteriores porque simulamos condiciones fisiológicas utilizando cambios metodológicos. Después del control de la hidratación corneal, llenamos la cámara artificial con un BSS, que tenía características similares al humor acuoso, y que ya es ampliamente utilizado en cirugías oftálmicas con el objetivo de condiciones de prueba lo más cercanas posible a las condiciones clínicas. El control de la presión era muy importante porque podía influir en el estado de hidratación de la córnea y cambiar la velocidad de penetración de la riboflavina en el estroma. Además, las presiones elevadas pueden alterar los efectos finales de la reticulación en las córneas porcinas. 15 No se utilizó ningún depósito en la córnea durante el remojo para simular las condiciones exactas utilizadas durante la reticulación corneal. Otro factor que también se tuvo en cuenta para no utilizar el reservorio fue el estudio16 que describió la formación de la película de dextrano riboflavina con 70 μm y tiempo de ruptura de 22 min, mientras que la riboflavina HPMC mostró película lagrimal de 300 μm y tiempo de ruptura de 32 min.
El estudio de la penetración de riboflavina en el estroma corneal ha sido informado por varios grupos de investigación. Han surgido muchas variaciones técnicas recientes basadas en el protocolo de Dresde, 10 que incluyen variaciones en el tiempo de irradiación, 17 en el tipo de riboflavina, sin desepitelización corneal, el uso de iontoforesis, 18 así como el uso de tratamientos personalizados. 19 Los protocolos actuales son prometedores, pero es necesario estudiar el comportamiento de cada riboflavina en el estroma corneal para estandarizar comportamientos y comparar resultados.
La concentración de riboflavina corneal en el dextrano al 20% durante 30 minutos se consideró eficaz en el procedimiento de reticulación porque se ha estudiado ampliamente. Una menor absorción podría afectar la seguridad. La segunda ley de difusión de Fick describe la difusión de la solución de riboflavina en la córnea. 20 La presión parcial de riboflavina resuelta probablemente representa la fuerza impulsora de la difusión, independientemente del agente osmótico. La difusión de riboflavina es independiente del agente osmótico porque la presión parcial de riboflavina resuelta genera fuerza para la difusión.
La curva FI formada por el grupo dextrano presentó un comportamiento ligeramente diferente a las curvas de difusión estándar, lo que puede explicarse por la variación en las propiedades ópticas del dextrano21 que puede ser provocada por la variación de temperatura durante la realización de TPF.
Nuestros resultados mostraron que las curvas de concentración de los grupos dextrano 30 min. y HPMC 10 min. tienen un comportamiento similar en todo el grosor corneal estudiado. Estos datos muestran que el remojo con HPMC en 10 minutos tiene la misma efectividad que el dextrano en 30 minutos. Las curvas se cruzan aproximadamente a una profundidad de 340 μm. El grupo HPMC mostró mayor concentración en las capas superficiales, pero al considerar el rango de 0 a 340 micrones no hubo diferencia estadística entre los grupos (p 0.146). Observamos una mayor concentración de dextrano de 340 a 500 micrones, pero sin diferencia estadísticamente significativa (p 0.248).
La similitud de las curvas se puede confirmar mediante un análisis complementario ajustando las curvas por las líneas de tendencia. Las áreas formadas por las curvas también mostradas por el gradiente total de concentración de riboflavina en las córneas estudiadas no presentaron diferencias significativas.
La mayoría de los estudios con HPMC tienen una concentración del 1,1%. Nuestro estudio se realizó con riboflavina HPMC al 1% de concentración.
Ehmke et al12 no encontraron diferencias estadísticamente significativas en las concentraciones de riboflavina (1,1% HPMC y 20% dextrano) de cero a 350 μm, pero reportaron una mayor concentración de dextrano riboflavina en los primeros 70 μm. Estos resultados difieren de los encontrados en nuestro estudio, pero es posible que esta diferencia haya dado lugar a diferencias en la metodología utilizada y diferente concentración de HPMC. Thorsrud et al demostraron que la riboflavina HPMC tiene una difusión más rápida que la riboflavina dextrano. 22
La riboflavina HPMC permite un tiempo de procedimiento más corto que el protocolo de Dresden; por tanto, nuestro estudio favorece la tendencia actual a disminuir el tiempo total de procedimiento de reticulación corneal.
Algunos autores han demostrado la influencia de diferentes soluciones de riboflavina sobre el espesor de la córnea durante el tiempo de remojo. Las medidas paquimétricas variaron después del uso de riboflavina, y el grupo con dextrano mostró una disminución del 12,9% en el grosor después de 30 min. Este resultado tiene gran importancia en el uso clínico porque las córneas con un grosor cercano a 400 μm pueden comprometer la seguridad del procedimiento. La reducción del grosor de la córnea puede explicarse por el efecto oncótico de la solución de dextrano al 20%. El grupo de HPMC mostró un aumento del grosor corneal del 9,1% después de 10 min. Un estudio anterior informó una disminución en el grosor de la córnea del 12,1% con dextrano riboflavina (30 min) y un aumento de la paquimetría del 26,1% usando riboflavina HPMC al 1,1% (durante 20 min) .23 El tiempo de saturación de riboflavina en HPMC durante 20 min en el estudio citado anteriormente puede ser la causa del aumento más significativo en el grosor de la córnea en comparación con nuestro estudio. Kymionis et al24 informaron una reducción del espesor del 20% utilizando dextrano riboflavina en 30 min.
Las mediciones paquimétricas mostraron córneas con mayor grosor, por lo que un menor contenido de colágeno por volumen puede influir en el gradiente de difusión. La hidratación de la córnea tiene gran importancia en la penetración de la riboflavina porque cuanto más compactas son las fibras, mayor es la dificultad de absorción de la riboflavina.
La concentración de las 2 soluciones es similar hasta 500 μm. Al evaluar la profundidad de 340 micrones que cruzan las curvas, observamos que la profundidad corresponde a las condiciones fisiológicas de hidratación en aproximadamente 310 micrones en el grupo HPMC (aumento 9.1%) y 395 en el grupo dextrano (caída 12.9%).
Una limitación de nuestra investigación es la variación del estado de hidratación corneal durante el procedimiento.
El control de la presión dentro de los valores considerados normales en la cámara artificial mediante el tonómetro Icare simuló condiciones fisiológicas y redujo las variables que pudieran interferir en la penetración de riboflavina.
Este estudio utilizó métodos diferentes a los de estudios anteriores para simular mejor las condiciones fisiológicas de la córnea y utilizó diferentes concentraciones de riboflavina de HPMC. Concluimos que la riboflavina HPMC al 1% durante 10 minutos mostró una concentración corneal similar a la dextrano riboflavina durante 30 minutos, por lo que tuvo el mismo nivel de seguridad y eficacia en el remojo en comparación con el uso estandarizado del protocolo de Dresde. La paquimetría ultrasónica durante el procedimiento de reticulación tiene una importancia fundamental en el control de la hidratación corneal, debido a los cambios de espesor provocados por diferentes tipos de riboflavina. Finalmente, nuestro estudio refuerza la hipótesis de que el remojo con riboflavina HPMC al 1% durante 10 minutos es seguro y promueve una mayor efectividad en el tiempo total de reticulación del colágeno corneal. Deben realizarse estudios clínicos para probar esta hipótesis.
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses en este trabajo.
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